Equipo U. Mayor describe el rol de la proteína Rubicon en la enfermedad de Alzheimer

Liderados por la académica de Biotecnología, Dra. Melissa Calegaro, investigadores y estudiantes corroboraron en células de pacientes chilenos, en ratones transgénicos y en modelos in vitro, cómo esta proteína bloqueaba o inhibía la secreción del péptido A Beta que se acumula en el cerebro de pacientes con la enfermedad. Esto podría ayudar en el diagnóstico precoz y eventualmente un target terapéutico.

Durante cuatro años, académicos y estudiantes de la Universidad Mayor, liderados por la Dra. Melissa Calegaro, estudiaron el rol de la proteína Rubicon en la formación de las placas seniles de péptido β-amiloide, uno de los marcadores histopatológicos clásicos en la enfermedad de Alzheimer.

Previamente se ha descrito que Rubicon participa en el control de la autofagia, mecanismo por el cual las células reciclan proteínas mal plegadas y organelos disfuncionales. Mediante este proceso, las células previenen la acumulación y agregación de ciertas toxinas que pueden afectar el correcto funcionamiento de las células nerviosas y que pueden culminar con la degeneración neuronal.

Para desarrollar esta investigación, se utilizaron muestras de cerebro humanas post mortem, pertenecientes a pacientes que padecieron la enfermedad de Alzheimer. De acuerdo a esto, lo que se pudo evidenciar fue que Rubicon aumenta sus niveles en neuronas cerebrales de pacientes severos.

En esta investigación también se trabajó con ratones 5xFAD (ratones modelo de la enfermedad de Alzheimer), cruzados con ratones “knock out” para Rubicon (no poseen el gen que codifica a la proteína Rubicon). En este contexto, se genera una descendencia de animales que desarrollan la enfermedad de Alzheimer y que no poseen la proteína Rubicon. El equipo vio que estos animales tienen mayores depósitos de placas β-amiloide.

                          (Foto: Muestras de cerebro de pacientes)

“Ya se sabe que la autofagia es muy importante como mecanismo de la enfermedad y ese podría ser uno de los medios para intervenir a través de esa proteína. Rubicon es una de las únicas proteínas inhibitorias de la vía autofágica”, explica la académica de la Escuela de Biotecnología.

Estos resultados fueron corroborados también en células in vitro. “Tomamos una línea neuronal in vitro y modificamos la expresión de este gen y observamos qué pasaba con la expresión de la proteína que forma los depósitos del péptido β-amiloide”. Lo que se vio en los ratones, nosotros lo validamos en la línea neuronal”, cuenta el Dr. Diego Rojas, también de la Escuela de Biotecnología.

El investigador comenta que, “a pesar que llevamos muchos años haciendo clínica y tratando a pacientes con Alzheimer, aún no hay una cura y los tratamientos son paliativos. Por tanto, es importante ir viendo los genes que pueden participar en la formación de estos depósitos de péptidos β-amiloide. Acá se identifica a Rubicon, que es un regulador de la autofagia y la autofagia lo que está haciendo es degradar proteínas que son tóxicas en las neuronas, pero al sacar este gen de la autofagia, vemos que hay mayor cantidad de depósitos”, agrega.

La Dra. Calegaro añade que este trabajo “es un aporte en la parte diagnóstica, porque el problema de la demencia es que su diagnóstico es muy tardío. Cuando ocurre, los pacientes ya perdieron las funciones de las neuronas asociadas a la memoria. Al tratar con celulitas de pacientes en etapas tempranas de la enfermedad se podrían ver los niveles de esa proteína, que podría estar asociada con una demencia, acelerando el diagnóstico. Además, sería un aporte como blanco terapéutico y más adelante generar fármacos que bloqueen esa proteína”.

                (El proyecto es parte del Fondecyt de Iniciación de la Dra. Melissa Calegaro)

El equipo

Esta investigación contó con la participación de otros académicos como el Rector, Dr. Patricio Manque; los Doctores René Vidal y Ute Woehlbier, del Centro de Biología Integrativa; estudiantes de los Doctorados de Neurobiología y Genómica Integrativa y de pregrado de nuestra casa de estudios.    

Para Sebastián Oyarce, egresado de Biotecnología, se trató de su primer paper, donde destaca haber trabajado con muestras de pacientes. “Es un gran paso para nosotros el hecho de ir acercándonos a un mundo más grande, no solo desde la academia, sino su aplicabilidad. El hecho de aportar con un granito de arena significa harto. Son aportes a nivel mundial relevantes”.

El joven, que actualmente realiza un Doctorado en Biomedicina, dice que “tener publicaciones de este nivel ayuda a entender lo importante que es trabajar en distintas líneas de investigación”.

“Fueron cuatro años de un trabajo arduo, en que me pude sumar a un equipo grande de personas. Encuentro genial que como estudiantes de pregrado podamos movernos a los laboratorios y tener cercanía con los centros, ya que abre la posibilidad de explorar desde muy temprano. Nos ayuda a saber lo que queremos y también lo que no queremos y encontrar lo que nos motiva a seguir adelante”, puntualizó.

Bastián Cortés, alumno del Doctorado en Neurobiología, dice que participar en publicaciones es algo es muy importante, ya que “esto va a impactar directamente en el camino investigativo en el futuro”.